Les frères Elric ont hérité leur talent d’alchimiste de leur père mystérieusement disparu. L’aîné s’appelle Edward (Ed), le cadet Alphonse (Al). Le jour où leur mère meurt, ils décident de recourir à l’alchimie pour réaliser l’opération interdite entre toutes par cette discipline, ressusciter une personne (en l’occurrence leur mère). Non seulement l’opération rate, mais les deux frères n’en ressortent pas indemnes : Ed perd sa jambe gauche, tandis qu’Al perd son corps.
Heureusement, son frère a le temps d’attacher son esprit (ou son âme, comme on veut), en sacrifiant son bras droit, au premier objet à sa portée, à savoir une armure du Moyen Âge.
Ed reçoit des prothèses de métal très bien conçues qui remplacent son bras et sa jambe. Détail amusant : Comme l’armure est de taille imposante et Ed étant d’assez petite taille, il est maintenant plus petit que son frêre (sous la forme d’une armure vide qui parle et raisonne), d’où un certain nombre de quiproquos où les gens croient que Ed est le petit frêre. Cela énerve systématiquement ce dernier, car sa taille est un sujet sensible.
Pour pouvoir aller où il veut, Ed passe un examen et devient alchimiste d'état. Les deux frères se mettent alors à la recherche de la légendaire kenja no ishi (la pierre philosophale) pour qu'Al puisse retrouver son corps et Ed son bras et sa jambe.
Au cours de leur quête, ils croiseront des militaires, des homoncules, des alchimistes, leur père et d’autres gens étranges.
Les homoncules sont des sortes de créatures humanoïdes malveillantes, dotés de grands pouvoirs et qui portent tous le nom (en anglais) d'un péché capital comme Envy, Sloth, Gluttony...

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Keitaro Urashima, un ronin de 19 ans, vient d'échouer pour la seconde fois à l'examen d'entrée de la prestigieuse université de Todai (Tokyo Daigaku pour Université de Tokyo).
15 ans auparavant, lui et une mystérieuse petit fille dont il a oublié le nom se sont fait la promesse de se retrouver à Todai une fois grands. Depuis, aucune fille ne lui a jamais plus accordé un regard. Déséspéré, Keitaro place tous ses espoirs dans cette université afin de retrouver son amour d'enfance ou, tout au moins, jouïr du prestige d'étudiant de Todai pour séduire les jeunes filles.
Lassés de ses échecs, ses parents le jettent dehors et il décide alors de venir s'installer dans l'auberge tenue par sa grand-mère, la pension Hinata. Mais Hinata est devenue une pension pour jeunes filles. Dans les sources d'eau chaude, Keitarô se heurte aux pensionnaires qui le prennent pour un pervers.
Très réticentes à ce qu'un garçon s'installe parmi eux, elles sont forcées de l'accepter lorsque sa grand-mère fait de lui le propriétaire de la pension. L'une des filles, Naru, qui souhaite également intégrer Tôdai, étrangement émue par l'histoire de la promesse de Keitaro, tente alors d'aider celui-ci a réussir ses examens.

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