A l'époque du japon médiéval, des humains se battent contre les dieux animaux, protecteurs d'une forêt afin de fonder une société humaine. Au coté des dieux, se dresse une jeune femme qui se fait appeler Mononoke hime. Ashitaka jeune samourai maudit se retrouve mélé au conflit.
L'histoire se déroule pendant une époque troublée, quand le syteme féodal médieval s'est effondré et que la societé s'est dirigée vers l'ere moderne.
A cette époque, bien que la population avait augmenté et que beaucoup de forêts vierges avait été coupé, il restait encore de nombreuses vielles forêts qui refusaient les humains. Dans de sombres et luxiurantes forêts, les animaux tel les chiens de montagne, les sangliers, et les cerfs étaient grands et sages, et comprenaient le langage des humains. Ils combattaient les humains qui envahissaient leur sanctuaire, et étaient craints comme Dieux en Furie.

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